人體共生細菌數量為人體細胞10倍

不管是細胞數量，還是擁有的基因數量，寄生在人體表面和內部的細菌都遠超人體本身。現在，科學家正在思考：掌控人體的，到底是我們還是那些共生細菌？

生物學家曾認為，人體是一座生理之島，完全可以自行調控身體內部的運轉。我們的身體能分泌消化酶消化食物，合成營養物質維護身體組織和器官;可以感受到自身發出的信號，比如飢與飽;免疫細胞能識別危險的微生物(病原體)，向它們發起進攻，同時避免傷害到自身組織。

但在過去十多年中，研究人員發現，人體並不是一座自給自足的世外小島。它更像一個複雜的生態系統，一個龐大的社會。在我們的身體內，住著數以萬億計的細菌和其他微生物。它們寄生在我們的皮膚、生殖器、口腔，特別是腸道等部位。實際上，人體細胞並不是人體內數量最多的細胞，共生細菌的數量是人體細胞的10倍。由微生物細胞和它們所包含的基因組成的細菌群落，不僅不會危害我們的健康，反而對人體有益，能幫助身體進行消化、生長和防禦。

小小的細菌居然有如此大的影響力。生物學家已經對人體內數量最多的一些細菌，進行了深入研究。最近，他們又開始研究其他細菌。這些研究，有助於我們更加了解自己身體的功能。也讓我們更清楚，為什麼有些疾病發病率越來越高，比如肥胖症和自身免疫性疾病。

你看不見我

提到身體內的微生物，人們通常會想到病菌。事實上，研究人員也在很長一段時間，只關注那些有害病菌，忽視了那些有益的細菌。美國加州理工學院的生物學家薩基斯 K 馬茲曼尼安(Sarkis K.Mazmanian)認為，這源於我們的一些錯誤認識。“孤芳自賞迷住了我們的眼睛，人類自以為擁有所有保持健康所需的功能，這些有益細菌雖然不屬於人體，卻相伴我們一生，它們是我們身體內不可或缺的一部分。”

人從很小的時候開始，體內就有一個微生物群落，當然，這些細菌並不是與生俱來的。每個人都是在與周圍環境接觸的過程中，漸漸形成自己的共生細菌群落的。一般說來，子宮內沒有細菌，所以生命之初的胎兒是真正無菌的個體。但是，當新生兒通過產道時，母親體內的共生細菌，就會轉移到嬰兒身上，並開始繁殖。隨著與父母、祖父母、兄弟姐妹、朋友，還有床單、毯子、寵物等的接觸，嬰兒體內的細菌會變得越來越多，到嬰幼兒晚期，我們體內已經形成了地球上最複雜的微生物群落。

大約5年前，科學家開始研究這種微生物生態系統。當時他們面臨一個難題――腸道內的細菌已經習慣了以群居方式、在無氧環境中生存，單個細菌在開闊的培養皿中根本無法存活。現在，這個難題已經解決了。研究人員不再研究細菌個體，而是改成研究細菌的基因――即鏈狀DNA和RNA的結構。由於DNA和RNA可在常規的有氧實驗環境下進行研究，因此科學家可以從人體中提取細菌樣本，再從樣本中提取遺傳物質進行實驗分析。

每種共生細菌都有自己的“身份證”――16S核糖體RNA基因，在每種細菌中，這種基因都不一樣。該基因可以編碼核糖體中特定的RNA分子(核糖體是細胞中負責合成蛋白質的機器)。科學家試圖通過確定這類基因的序列，打造一本“人體細菌手冊”。這樣，我們就可以知道自己體內有哪些細菌，和別人體內的細菌有什麼不同。

接下來要做的，是分析細菌群落中的其他基因，搞清楚哪些細菌在人體中比較活躍、有什麼功能。這項工作也非常複雜，細菌不僅數量巨大，在提取過程中它們的基因還會混在一起。鑑定一種基因屬於哪個菌種很難。相對而言，鑑定一種細菌基因是否活躍就比較簡單了。幸運的是，在最近十年中，我們有了更強有力的計算機和超快的基因測序儀，只要不怕麻煩，完全可以完成過去無法完成的細菌分選和分析工作。

在美國和歐洲，各有一組科學家利用這種新技術，對人體內的細菌基因進行統計。2010年初，歐洲小組發表了他們對人體消化系統中細菌基因數目的統計結果――330萬個基因(來自1000多個菌種)，差不多是人類基因數量的150倍(人類有2萬~2.5萬個基因)。

在研究人體內細菌群落的過程中，有許多令人驚奇的發現――比如，你幾乎找不到細菌群落組成完全一樣的兩個人，即使是同卵雙胞胎。人類基因組計劃(Human Genome Project)已證實：所有人的DNA99.9%都是相同的。看起來，細菌基因的變異對人類個體的命運、健康、行為造成的影響，遠勝於我們自己的基因。不同人的體內，細菌種類和數量雖然大不相同，但對於大多數人來說，他們體內的、發揮關鍵作用的有益細菌

基因其實都差不多，儘管這些基因來源於不同的菌種。另外，即使是最有益的細菌，如果它們在不恰當的地方大量滋生的話，也可能導致嚴重的疾病。比如，細菌跑到血液中，就會導致敗血症;進入腹部器官之間的組織網絡中，就會導致腹膜炎。

潛伏的戰友

幾十年前，通過對動物腸道消化作用和合成維生素的研究，人們第一次發現，細菌可以造福人類。20世紀80年代，研究人員發現，維生素B12可以幫助人體細胞產生能量、合成DNA、製造脂肪酸，但形成維生素B12的酶必須依賴細菌才能生成。科學家在許多年前就知道，腸道內的細菌可以分解食物中某些難以消化和吸收的成分，但直到最近，他們才發現一個有趣的細節：在人體的共生細菌群落中，還有兩種細菌能影響人的消化和食慾。

多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)的名字可能來源於希臘姐妹會或兄弟會，它是一種最優秀的碳水化合物降解細菌，能夠將許多植物類食品中的大分子碳水化合物降解為葡萄糖和其他易消化的小分子糖類。人體中沒有基因可以合成降解碳水化合物的酶，而多形擬桿菌的基因，能合成260多種消化植物成分的酶，從而幫助人體高效地從橙子、蘋果、土豆、小麥胚芽等食物中提取營養素。

通過對小鼠進行實驗，研究人員發現，多形擬桿菌可與宿主發生相互作用，向宿主提供營養物質。研究人員先將小鼠飼養於一種完全無菌的環境中(保證它們不攜帶任何細菌)，然後再讓小鼠與多形擬桿菌接觸。2005年，美國華盛頓大學聖路易斯分校的研究人員發現，多形擬桿菌通過食用多糖分子，即結構複雜的碳水化合物而存活。多形擬桿菌會讓這些營養物質發酵，生成短鏈脂肪酸(也就是它們的排泄物)，為小鼠提供養分。通過這種方式，細菌從那些本來無法消化的碳水化合物中得到了熱量，比如燕麥片中的膳食纖維。研究人員還發現，如果要獲得相同的體重，那些沒有攜帶多形擬桿菌的小鼠，需要比攜帶了這種細菌的小鼠多吃30%的食物。

對共生細菌的研究還使一種病原菌――幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )重獲好名聲。20世紀80年代，澳大利亞醫師巴裡 馬歇爾(Barry Marshall)和羅賓 瓦倫(Robin Warren)發現，幽門螺旋桿菌(可以在胃內酸性環境中旺盛生存的少數病菌之一)是引發胃潰瘍的病原菌。在這之前人們一直認為，持續使用非類固醇消炎藥(NSAID，阿司匹林就是這類藥物)是導致胃潰瘍的常見病因，所以細菌引發胃潰瘍的新發現，很快就成了當時引人注目的新聞。從那以後，應用抗生素治療胃潰瘍就成了一種標準的臨床治療方法。很快，由幽門螺旋桿菌引發的潰瘍發病率就下降了50%多。

但是，紐約大學的內科和微生物學教授馬丁布雷澤(MartinBlaser)認為，事情遠不是這樣簡單。布雷澤教授研究幽門螺旋桿菌已經25年了。“與別人一樣，剛開始我也認為幽門螺旋桿菌只是一種病原體，但幾年之後，我認識到，它實際上是一種與人體共生的有益細菌。”1998年，布雷澤和同事發現，幽門螺旋桿菌對絕大多數人都是有益的，它可以調節胃酸水平，創造既適合它生存也適合宿主(人體)的環境。比如，當胃酸分泌過多時，幽門螺旋桿菌會大量繁殖，同時細菌內的cagA基因開始產生一種蛋白質，使胃部減少胃酸的分泌。不過，對於易感人群來說，cagA有一種不好的副作用，會加重幽門螺旋桿菌引起的潰瘍。

十年之後，布雷澤發表的另一項研究成果表明，幽門螺旋桿菌不僅能夠調節胃酸的分泌，還有其他作用。科學家早已知道，胃可以產生兩種與食慾相關的激素：一種是告訴大腦人體需要進食的飢餓激素(ghrelin)，另外一種是提示胃已經飽滿，不需要再吃的瘦素(leptin)。“早晨醒來時，你會感到飢餓，這是為你的飢餓激素水平高的原因，”布雷澤說，“這種激素告訴你需要進食。用過早餐後，飢餓激素水平就會下降。”科學家將這種生理過程稱為(飢餓激素的)“餐後減少”。

在去年發表的一項研究中，布雷澤和同事比較了兩組受試者飯前飯後的飢餓激素水平：一組攜帶了幽門螺旋桿菌，另一組則沒有。結果很清楚：攜帶幽門螺旋桿菌的人，飯後飢餓激素水平會降低;沒有幽門螺旋桿菌的人，則沒有這種能力，這意味著，幽門螺旋桿菌可以調節飢餓激素水平，即食慾。遺憾的是，其中的具體機制，在很大程度上還是一個謎。一項對92名退伍軍人的調研顯示，使用抗生素致使幽門螺旋桿菌消亡的人，比那些未受感染、同等條件的人，體重增加得更快。這可能是因為，他們的飢餓激素水平不能適時下降，導致飢餓感延長，進食更多。

80%的老一輩美國人，體內都攜帶有耐酸的幽門螺旋桿菌。而現在，只有不到6%的美國兒童，在檢測幽門螺旋桿菌時，結果為陽性。布雷澤說：“這一代兒童是在沒有幽門螺旋桿菌調控飢餓激素的情況下長大的。”而且，由於這些兒童經常使用高劑量的抗生素，他們體內的微生物組成，已經發生了很大改變。比如，大多數美國醫生都用抗生素治療兒童中耳炎。布雷澤猜想，可能正是由於青少年大量使用抗生素，改變了他們腸內細菌的組成，才導致兒童肥胖症日益增多。他認為，在細菌群落中，不同的細菌會分別對人體脂肪、肌肉和骨骼幹細胞產生影響。而讓青少年使用抗生素，會消滅某些特定的細菌，干擾正常的生理信號傳導，最終導致脂肪細胞過剩。

隨著幽門螺旋桿菌和其他細菌的不斷消亡，高熱量食品越來越多，體力勞動越來越少，人體內微生物群落的生態平衡是否會被打破，從而引發全球範圍的肥胖症流行呢?對此，布雷澤說：“我們還不知道微生物群落對肥胖症的影響有多大?但是，我敢打賭細菌對人類的影響決不是微不足道的。”

布雷澤認為，廣泛使用抗生素並不是破壞人體細菌群落的唯一禍首。從上世紀開始，人類社會生態學上的一些改變對此也有影響。過去幾十年中，通過剖宮產進行分娩的孕婦數量急劇增加，使一些重要的菌株無法通過母親的產道傳遞給嬰兒(在美國，超過30%的新生兒是通過剖宮產分娩的;而在中國，將近三分之二的城市女性在生育時都會選擇剖宮產)。還有，現代家庭規模都很小，兄弟姐妹不多，這意味著細菌傳遞給小孩子的途徑也減少了。另外，飲用水淨化工程雖然拯救了數百萬因飲用水不衛生而染病的人，但也減少了我們與那些共生細菌接觸的機會。很明顯，越來越多的人正在一個日益萎縮的微生物世界中出生和長大。

不可或缺

在研究多形擬桿菌和幽門螺旋桿菌的過程中，即使一些最基本的問題，也會引出複雜的答案。比如，這些細菌在人體內做什麼?如果更進一步探討，人體是如何作用於這些外來細胞的?那問題就更錯綜複雜了。我們都知道，人體的免疫系統會區分自己的細胞(自我)和擁有不同基因的外部細胞(異物)，並自動排斥後者。這樣看來，我們身體的生物防禦系統，本應該向數量巨大的共生細菌主動開戰才對。為什麼腸道內的免疫細胞沒有這樣做呢?這一直是免疫學領域一個懸而未決的謎。

科學家發現，一些線索指向一種非常新穎的觀點：經過20萬年的進化，人體內的細菌群落和免疫細胞已經達成了和平共處，也就是一種平衡。在過去的億萬年中，經過不斷磨合，免疫系統已經進化得既不會具有過強的攻擊性(進攻自己人)，也不過於放鬆(放過敵人)。例如，T細胞會在識別和反擊入侵人體的病原體時扮演重要角色，同時還會引發一系列炎症反應(腫脹、變紅、發熱等)。但是，人體在產生大量T細胞後，又會很快產生調控性T細胞，抵消促炎T細胞產生的效應，緩解炎症。

正常情況下，調控性T細胞會在促炎T細胞肆虐之前迅速發揮作用。美國加州理工學院的馬茲曼尼安稱，“問題是，這些促炎T細胞抵禦外敵時採取的措施，比如釋放毒性化合物，會破壞我們自己的組織。”幸運的是，調控性T細胞會產生一種蛋白質來抑制促炎T細胞。最終使得炎症反應減弱，免疫系統不再攻擊人體自己的細胞和組織。一旦好鬥的促炎T細胞與平和的調控性T細胞之間達成平衡，人體就會保持良好的健康狀況。

多年來，研究人員都認為這種自我平衡的系統，完全是由免疫系統生成的。但是，馬茲曼尼安和同事發現，一個免疫系統是否健康、成熟，取決於有益細菌是否一直與其發生作用。這個事實再一次說明，我們並不是自己命運的主宰者。“細菌可以使我們的免疫系統運轉得更好，這可能是一個顛覆傳統的觀念，”馬茲曼尼安說，“不過，事實越來越清楚：免疫系統後面的驅動力，正是那些共生細菌。”

馬茲曼尼安和他在加州理工學院的研究團隊發現，大多數人(約70%~80%)體內都有一種細菌――脆弱擬桿菌。這種細菌可以釋放消炎物質，幫助免疫系統保持平衡。他們以免疫系統有缺陷的無菌小鼠為研究對像，這種小鼠的調控性T細胞在功能上存在障礙。當研究人員向小鼠植入脆弱擬桿菌後，這種嚙齒類動物的免疫系統可以恢復正常，促炎T細胞和抗炎T細胞之間重回平衡狀態。

這其中的機制是什麼呢?在20世紀90年代初，研究人員對脆弱擬桿菌表面伸展出的幾種糖分子進行了研究，發現起作用的就是這些糖分子。2005年，馬茲曼尼安和同事證明：這些分子中，有一種稱為多糖A的分子，可以促進免疫系統的發育成熟。不久後，他們又發現，多糖A可以給免疫系統發信號，使之製造更多的調控性T細胞，後者再告訴促炎T細胞不要攻擊脆弱擬桿菌。相反，那些缺乏多糖A的脆弱擬桿菌在腸內黏膜層中則無法生存，因為免疫細胞會把這種細菌當作病原體攻擊。

2011年，馬茲曼尼安和同事在美國《科學》(Science )雜誌上發表論文，詳細描述了上述效應中的分子反應，第一次闡明了微生物與哺乳動物之間的共生現象。“脆弱擬桿菌對人體非常有益，幫助我們彌補了人體本身DNA的不足，”馬茲曼尼安說，“很多時候，它對我們的免疫系統發號施令，進行操縱。”但是，與許多病原體不同的是，這種操縱並不會抑制或減弱我們免疫系統的性能，相反，還有助於免疫系統發揮功能。我們體內的其他細菌，也可能對免疫系統有相似的作用。他提醒說：“這只是第一個例子。毫無疑問，還會有更多的例子出現。”

遺憾的是，因為人們生活方式的改變，脆弱擬桿菌與幽門螺旋桿菌一樣，正面臨滅絕。“所謂的社會發展，已經在很短的時間裡，完全改變了我們與微生物世界之間的聯繫，”馬茲曼尼安說，“在努力使自己遠離病原體的同時，我們也斷絕了自己與有益微生物之間的聯繫。我們的本意是好的，但我們將為之付出沉重的代價。”

在脆弱擬桿菌的例子中，代價可能是自身免疫系統的紊亂。如果沒有多糖A對免疫系統發送信號，令其產生更多的調控性T細胞，那些好鬥的T細胞就會攻擊它們所撞見的任何東西，包括人體自己的組織。馬茲曼尼安認為，近年來免疫系統疾病，比如克羅恩氏病、I型糖尿病、多發性硬化症等疾病的發病率提高了七八倍，就與有益細菌的減少有關。“導致這些疾病的，既有自身原因，又有外界原因，”馬茲曼尼安說，“我相信外界原因就是共生細菌群落，它們的改變正在影響我們的免疫系統。”我們生活方式的改變，導致微生物群落髮生改變，脆弱擬桿菌和其他抗炎微生物減少，進而導致調控性T細胞發育不良。對那些遺傳學上的易感人群來說，這種變化可能會導致免疫性疾病和其他疾病。

當然，以上描繪的只是一種可能。現階段的研究只能說明，共生細菌數量的減少與免疫疾病發病率提高之間存在關聯。但究竟誰是因，誰是果，就很難分清了。以肥胖症為例：一方面，人體內固有的細菌數量減少，導致了自身免疫疾病和肥胖症的發病率直線上升;另一方面，這些疾病也使體內環境不再適宜共生微生物生存。馬茲曼尼安認為，前者才是矛盾的主要方面，腸道內細菌群落的改變導致了免疫性疾病發病率提高。但是，“這還有待於科學家進一步驗證，進行相關研究，證明其中的因果關係，闡明隱藏在其後的機制，”馬茲曼尼安說，“這是我們的責任，也是我們的工作。”