不僅僅是基因的問題

2002年4月26日的《科學》雜誌的主題是「複雜性疾病之迷」[1]。專題介紹的題目就是「不僅僅是基因的問題」，文章談到「最常見的疾病是最難治療的，心臟病、癌症、糖尿病等等，所有這些都是屬於「複雜」或「多因素」疾病，這意味著它們不可能歸咎於一個單一基因的突變和一個簡單的環境因素。恰恰相反，它們來源於許多基因、環境因素，容易導致疾病的不良行為等等因素的聯合作用……」。聯繫到2002年4月4日的416期《自然》雜誌中的兩篇文章「預防仍然是最好的藥」和「癌症研究：仍然處於防禦」[2-3]，現代醫學工作者和現代醫學的主流已經開始了對現代醫學發展道路的嚴肅反思。

西方醫學在二十世紀得到了迅猛的發展，不僅完全改變了當代醫療保健的面貌，也改變了今天人們對於疾病和健康的理解。西方醫學在歸納推理的實證科學基礎上形成了對於疾病病原，病因和病理的理解並相應地發展了特異針對病因的治療方法，如抗生素的發現及其在傳染性疾病上的應用，胰島素的純化及其在糖尿病上的應用，維生素的使用，無菌外科的發展，等等等等。西方醫學的成功，使其成為檢驗其它醫學體系的標準。在西方實證醫學看來，二十世紀前的其它醫學體系的成功來自心理作用，即非特異性的或是由於安慰劑效應。西方實證醫學自豪地認為西醫的療效不需要病人對於醫藥或醫生的信賴，甚至不需要醫生的同情。可是，在所有的疾病中，西方實證醫學的特異治療方法僅能成功地治療大約25%的疾病，那麼剩下的75%怎麼辦[4]？

大多數的現代醫學工作者認為只要更深入地研究，一定能理解疾病並「設計」出相應的特異針對的治療方法。大多數的醫學研究人員也正是繼續在實證科學的基礎上向細胞的內部找答案。人們期望對於受體，信號傳遞途徑，和基因的研究能為西方醫學所提倡的特異治療方法提供疾病特異的靶標，從而設計出相應的特異性藥物與療法。近三十年，細胞及分子生物學迅猛發展，DNA成為生命科學的標誌，基因和基因組的研究成為科學上最熱門的話題之一，無數的人力物力投在基因和基因組的研究上，人們充滿希望地等待著。結果怎樣呢？以癌症治療研究舉例，人們先是對以腫瘤基因為靶子的藥物表現出極大的熱情，失望後又掀起一陣對以增加抑癌基因功能的藥物的熱潮，然後是對針對癌細胞端粒酶的藥物，還有抑制腫瘤血供的藥物，諸如此類。但是最終都以失望告終。

儘管事實如此，科學家們仍很樂觀，在同一期的《自然》雜誌上，科學家們還是認為只要繼續在基因和信號傳遞系統上下功夫，一定能成功地設計出有效的特異癌症療法。基因為主的醫學研究真的能帶來答案嗎？在這種背景下，2002年4月26日的《科學》雜誌提供了對於現代醫學出路的一些討論。

哈佛公共衛生學院的Walter C. Willett在他的文章「平衡行為方式和基因的研究以預防疾病」[5]中談到「超過70%的中風、結腸癌、冠狀動脈心臟病、二型糖尿病是可以通過改變生活方式加以預防的……分子生物學研究已經幫助人們認識到遺傳因素在疾病上的作用，主要由遺傳因素導致的疾病是罕見的，只占主要癌症和冠心病中不到5%……在西方人群中，絕大多數癌症是由環境因素導致的……雖然遺傳因素和環境因素(包括飲食和生活方式)都在眾多主要疾病的發病上起著重要的作用，但許多證據表明環境因素是最重要的。過份強調和期望基因研究在預防疾病的重要性有分散研究優先性和研究資金的危險」。他也指出「現在醫學研究的資源已嚴重地偏向疾病的治療而不是預防，即使在疾病預防的研究上也嚴重地偏向藥物預防而不是通過改善飲食和生活方式的途徑，而後者相對來說是更為有效的」。Willett在文章中還談到遺傳因素在許多疾病中的作用主要體現在大量遺傳因素的聯合作用，單獨的每個遺傳因素在疾病發生上作用並不大，這使得設計針對遺傳因素的藥物或療法意義不大。另外，再以癌症治療舉例，現在醫學原來認為腫瘤是同一性，來源於一個癌變的細胞，引入新的分子生物學技術後發現即使在一個腫瘤上的癌變細胞之間並不一致，也就是說，即使在同一個腫瘤上的癌變細胞的突變基因也不一樣，這如何針對治療呢？

英國愛丁堡大學的Jonathan Rees在他的文章「複雜性疾病和新的臨床科學」[6]中談到「今天的醫學研究以遺傳的觀點的發現為主……儘管基礎醫學研究呈蘑菇式的快速增長，臨床上的突破卻越來越少，50年代和60年代那些改變醫學根本面貌的治療革命已不復再現，市面上新藥越來越少。無論是藥物公司還是生物技術公司，產品的成功率都很低……人們把疾病分成碎片來研究並不等於在治療上也能達到相應的精確度……」，他認為臨床研究和以病人為導向的研究是很重要的，並舉了皮膚科上的兩個例子說明儘管對疾病的機制不明了，通過臨床觀察也能在治療上取得相當的成功，甚至根據疾病的機制「設計」出來的藥物在臨床效果上比從通過臨床經驗得來的藥物差得多。

加州大學伯克利分校的Richard Strohman對於疾病的基因型與表現型的關係問題，從系統生物學的角度出發，提出不僅僅是基因，而是一整個動態的複雜的網絡疾決定了疾病的表現[7]，「在所有的複雜性的疾病中，基因起了必須的，但僅僅是部分的作用」。「在建立在一直忽視動態系統的科學體系基礎上的醫學生物技術領域的發展中，危機正在形成」，他覺得從整體代謝系統的角度進行代謝控制分析能為這些複雜動態網絡的研究提供一條途徑。

上述研究和觀點說明在西方醫學所能理解和認識的範圍內疾病的病因是很複雜的，針對單一基因，甚至對於多基因的特異療法在理論上行不通，更不要說技術上的困難了。而且，藥物治療為主的醫療保健體系成本高昂，收效卻不大。Willett在他的文章中舉例到單單控制血膽固醇的藥物Statin每年花費300億美元，可對冠心病的發病收效並不大。

總而言之，現代的科學家對現在科學，特別是現代醫學中以基因為主的發展道路和以基因為靶標來設計特異治療所遇到的危機開始有了清醒的認識，開始認識到和呼籲重視從改變行為方式來預防的重要性。可是，人們做得到嗎？在一本主要的醫學參考書，2001年版的《當代醫學診斷與治療》的第一頁上寫到「對於許多疾病，治療的結果取決於從根本上改變患者的行為，包括飲食，鍛鍊，吸菸，飲酒等方面的改變，可這些即使對那些最想改變的患者都是很難做到的。」[8] 治療走不通，預防又做不到？人們該怎麼辦？

參考文獻

1. Science 296, April 26, 2002

2. 李予群:《自然》雜誌：預防仍然是對付癌症最好的藥
http://zhengjian.org/zj/articles/2002/4/10/15359.html

3.李予群:癌症研究受到質疑
http://zhengjian.org/zj/articles/2002/4/11/15361.html

4.Dr.Herbert Benson, Foreword for "Encounter with Qi", 1985

5.Walter C. Willett: Balancing life-style and genomics research for disease prevention. Science 296, p695-698, April 26, 2002

6. Jonathan Rees: Complex disease and the new clinical sciences. Science 296, p698-701, April 26, 2002

7. Richard Strohman: Maneuvering in the complex path from genotype to phenotype. Science 296, p701-703, April 26, 2002

8.Lawrence M. Tierney, Jr.,Stephen J. McPhee and Maxine A. Papadakis: Current Medical Diagnosis & Treatment 2001, McGraw-hill